**研究背景：** HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）在心力衰竭病例中占比超过50%，但目前尚缺乏有效的治疗方案。心脏淋巴管在引流体液和运输免疫细胞、维护心脏功能方面起着重要作用，然而其在HFpEF的发生和发展机制仍未得到系统阐述。

**摘要：** 2025年4月，空军军医大学西京医院陶凌教授与张富洋教授团队在心血管领域顶刊《Circulation》上发表了题为“Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF”的研究成果。该研究对肥胖合并高血压的HFpEF小鼠模型及患者的心脏组织进行了系统分析，探讨心脏淋巴管在HFpEF中所起的作用及其潜在机制。研究首次揭示心脏淋巴管内皮细胞（LEC）中支链氨基酸（BCAA）分解代谢的缺陷是HFpEF的重要致病机制，修复淋巴管BCAA代谢的策略为HFpEF的靶向干预提供了新的理论依据与潜在治疗方案。

**1. 心脏淋巴管结构与功能异常是HFpEF的独特病理特征** 在肥胖合并高血压模型的HFpEF小鼠中，研究者发现心脏淋巴系统的结构与功能出现显著损害，表现为淋巴管的结构碎片化、分支连接减少以及免疫细胞清除能力降低。这些异常导致了心脏水肿的发生。此外，研究确认血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）作为促进淋巴管生成的关键因子，能够有效改善上述情况。在HFpEF小鼠及患者中，淋巴管内皮细胞的标志物表达均显著降低，心肌中的淋巴管密度明显减少，表明淋巴管生成缺陷可能作为HFpEF的早期病理特征。

**2. 促进淋巴管生成恢复心脏淋巴系统完整性可缓解HFpEF** 为了探讨淋巴管损伤是否引起HFpEF，研究者向小鼠心脏注射血管内皮生长因子C的变体，刺激淋巴管的新生，结果显示该治疗显著修复了小鼠心脏的淋巴管网络，改善了心脏的舒张功能，基本恢复了左心室舒张末期压（LVEDP），并显著提高了运动耐量。随着淋巴管功能的恢复，心脏的病理变化明显改善。这些结果表明，促进淋巴管生成以恢复心脏淋巴的完整性，可以有效缓解HFpEF，凸显心脏淋巴损坏在HFpEF进展中的致病作用。

**3. BCAA代谢缺陷被确定为HFpEF心脏淋巴管的重要代谢特征** 为了研究HFpEF心脏淋巴损伤的潜在机制，研究者通过MAZ51处理LEC以诱导淋巴管生成缺陷，并使用RNA-seq分析其基因表达谱，发现BCAA分解代谢途径是HFpEF小鼠心脏LEC和MAZ51处理的LEC中下调最显著的通路。HFpEF小鼠中分离的心脏LEC的BCAA分解代谢基因的mRNA水平显著下调，导致细胞内BCAA的蓄积，影响淋巴管的生成能力。

**4. 通过基因编辑增强LEC中的BCAA分解代谢可保护心脏淋巴完整性并预防HFpEF** Bckdk基因编码的BCKDH激酶是BCAA分解代谢的重要酶，通过基因编辑技术调控Bckdk基因的表达，研究者构建了BckdkFL/FL（过表达）小鼠和BckdkcKO（敲除）小鼠。结果显示，与HFpEF相关的心脏淋巴异常未影响BckdkcKO小鼠，且其舒张功能显著改善、运动耐量和肺充血情况均有所好转。这些结果表明，促进LEC中BCAA的分解代谢，有助于恢复心脏淋巴的完整性，是一种潜在的HFpEF治疗策略。

**5. BCAA分解代谢受损的LEC的淋巴管生成缺陷是由于葡萄糖摄取和利用中断** 研究进一步揭示，BCAA分解代谢的缺陷导致LEC中糖酵解相关基因的下调，抑制了葡萄糖的摄取和利用。这一机制直接影响了淋巴管的生成能力，通过激活Akt信号通路可以恢复LEC的正常功能。

**6. VEGFR3的非依赖配体的磷酸化减少了其运输至细胞膜** VEGFR3在LEC中是响应VEGFC信号的重要生长因子，BCAA代谢缺陷的LEC中VEGFR3蛋白水平的显著降低，是由于配体非依赖性的磷酸化所致，这阻碍了其被输送至细胞膜，进而影响了糖代谢。通过抑制Src激酶的活性，可以改善VEGFR3的运输，增强对VEGFC信号的响应。根据这项研究，可以看出HFpEF的发病机制与LEC中BCAA分解代谢受损所驱动的心脏淋巴管生成缺陷密切相关。

**总结：** 本研究首次揭示HFpEF的独特病理特征涉及心脏淋巴管生成缺陷，同时提出通过促进淋巴管新生或修复BCAA分解代谢治疗HFpEF的新策略。这些发现强调了维持心脏淋巴完整性的重要性，为HFpEF的治疗提供新的理论依据，并为新葡萄8883官网AMG相关的产品应用与研究开辟了新的思路。