腺相关病毒（AAV）因其高安全性、特异性强和基因组整合率低等优点，被誉为基因治疗的“黄金载体”。然而，不同AAV血清型在不同物种或小鼠品系中的转导表现却存在显著差异。例如，某些在C57BL/6小鼠中表现优异的血清型，其在BALB/c小鼠或食蟹猴中可能表现截然不同。这种转导效率差异一直是AAV基因疗法临床前评估的一个难题。

近日，中科院神经科学研究所、复旦大学及辉大基因等单位的研究团队在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》期刊上发表了一项系统性研究。研究团队采用条形码测序等方法，对21种AAV血清型在C57BL/6、BALB/c小鼠和食蟹猴中的跨物种转导谱进行比较，发现AAV4、AAV9、PHPB和CAP-B10等血清型在不同物种和小鼠品系间具有显著的组织嗜性差异。

研究结果显示，AAV4在小鼠和非人灵长类动物中均显示出肝脏去靶向特性，并且在肺部、肾小球和胰岛中具有更高的转导效率。这些发现为理解AAV嗜性在不同物种间的差异提供了重要见解，同时也为后续的动物实验及临床前研究提供了更精准的AAV筛选依据。

条形码文库与实验方法

本研究构建了包含21种不同AAV血清型的条形码文库。通过静脉注射该文库的混合制剂，分别对C57BL/6与BALB/c小鼠及食蟹猴进行了转导实验。研究团队随后采用qPCR、条形码测序及免疫组化等多种方法，在DNA、RNA和蛋白质水平上对各血清型的丰度进行检测。

小鼠品系间的显著差异

比较结果发现，BALB/c小鼠的AAV RNA表达普遍低于C57BL/6小鼠，尤其是在脑、脊髓和肺等多个组织中。此外，AAV9和PHPB在两种小鼠间的转导效率也展现出较大差异，这对于鼠类实验的设计具有重要启示，说明小鼠品系的选择对于AAV的转导效果至关重要。

食蟹猴与小鼠的转导差异

在食蟹猴中，大部分器官的AAV RNA表达均低于C57BL/6小鼠。这可能与灵长类动物更加复杂的免疫和受体表达特征有关。研究中发现，AAV4、AAV5、PHPB等血清型在小鼠和食蟹猴中表现出截然不同的效果，小鼠中转导效率高，但在猴体内则显著降低。

AAV4的独特转导模式

AAV4在本研究中展现出“肝脏去靶向”的独特特性。在C57BL/6和BALB/c小鼠及食蟹猴中，AAV4在肝脏的转导率较低，而在肺、胰岛和肾小球的转导效率却较高。这一现象可能与受体差异有关，未来的研究可以深入探讨AAV4的这一特征，以期为呼吸系统和内分泌相关研究带来新的启示。

不同物种中的AAV筛选策略

根据本研究结果，选择适合不同物种的AAV血清型至关重要。例如，AAVrh10和AAVrh74适合于肝脏靶向，MyoAAV-2A在心肌和骨骼肌中表现优异，而AAV4则在肺、胰腺和肾脏中显示出明显优势。因此，研究团队建议在选择AAV血清型时，应综合考虑实验对象及其特性。

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